Neurogênese dirigido por SIRT1
Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, EUA
Leonard Guarente: leng@mit.edu
É editado publisher versão final deste artigo está disponível em Nat Cell Biol Veja outros artigos em PMC que cite o artigo publicado. Resumo
Diferenciação de células tronco neurais em astrócitos ou neurônios é importante na manutenção da função cerebral.
O estresse oxidativo e inflamação são agora mostrados para a diferenciação viés de astrócitos pela modulação da atividade do gene SIRT1 anti-envelhecimento.
Estes resultados apontam um gene de longevidade à atividade de células-tronco neuronais e sua resposta ao estresse.
células-tronco neuronais (células progenitoras neurais, NPCs) podem dar origem a astrócitos, neurônios e oligodendrócitos.
Os astrócitos desempenham muitas funções diferentes, incluindo o fornecimento de suporte estrutural e nutrientes para os neurônios, secretando moléculas de sinalização, e absorção e metabolismo dos neurotransmissores. Em resposta à lesão cerebral, NPCs diferenciar preferencialmente em astrócitos do que neurônios. expansão astrócitos excessivo, conhecido como astrogliosis, pode impedir o crescimento dos neurônios e interfere com a adequada reparação dos danos. Portanto, a capacidade de diferenciação direta de NPCs podem ser úteis para proteger o cérebro contra doenças inflamatórias, tais como a esclerose múltipla, que envolvem astrogliosis.
Além disso, a capacidade de diferenciação direta de NPCs para os neurônios podem fornecer novas vias terapêuticas para o AVC lesão da medula espinal e age-related condições cognitivas, como Alzheimer e Parkinson, que causa perda de neurônios. Na página 385 desta edição, Prozorovski et al. Mostram que o estresse oxidativo e inflamação promover a diferenciação de NPCs para a linhagem astrocitária e que este efeito é mediado pela Sir2 ortólogo mamíferos SIRT1, através da sua capacidade para regular a expressão do promotor Mash1 1 .
O NAD dependente deacetylase Sir2 + e seus homólogos promover a longevidade em muitos organismos. SIRT1 foi mostrado para mediar adaptações metabólicas às mudanças dietéticas por deacetylating reguladores metabólicos, tais como PGC-1α 2 e LXR 3 . SIRT1 também faz uma mediação de resistência ao estresse em células de mamíferos em resposta ao estresse deacetylating-mediadores, como as proteínas p53 e FOXO (ref. 4 ). SIRT1 tem sido associada a neuroproteção em diversos sistemas, incluindo as baseadas em células 5 e em modelos do roedor vivo 6 . Curiosamente, a neuroproteção observado na degeneração walleriana lento (s Wld) ratos, causada pelo aumento da expressão de uma enzima na via de biossíntese de NAD +, foi demonstrado que envolvem SIRT1 (ref. 7 ).
Uma pista para a ligação entre a SIRT1 e neurogênese veio da constatação de que ele pode mediar a resposta celular a mudanças no estado redox em vários tipos celulares diferentes. Portanto, Prozorovski et al. 1 começaram seu estudo ainda investiga a ligação entre o estado redox de NPCs e seu potencial de diferenciação. Eles descobriram que o estado redox realmente afeta o destino de tomada de célula de NPCs in vitro, com condições oxidantes favorecendo a diferenciação em astrócitos, enquanto reduzir as condições favoráveis a formação de neurônios ( Fig. 1. ). Em seguida, eles descobriram que o tratamento de NPCs com o resveratrol composto ativador SIRT1 imitou condições oxidantes e diferenciação aumentada de NPCs para astrócitos através de um mecanismo que exige SIRT1.
 | Figura 1 potencial redox determina se as unidades para SIRT1 células gliais ou destinos neuronal. (A) Em um ambiente oxidante, SIRT1 forma um complexo com HES1 ao promotor Mash1, deacetylates histonas e recruta as proteínas repressoras, como TLE1. Este (mais ...) |
Para analisar os mecanismos moleculares subjacentes a esses efeitos, os autores investigaram um gene chamado Cabeludo potenciador / split de 1 (HES1), um repressor transcricional de Mash1, que, por sua vez, é responsável pela ativação de um programa de transcrição específico de neurônios ( Fig. 1. ). Prozorovski et al. 1 descobriram que sob condições oxidantes, SIRT1 e HES1 formam um complexo que se liga e deacetylates histonas no promotor Mash1, enquanto o recrutamento co-repressores, como TLE1. Juntos, esses eventos de causa para baixo-regulamento da expressão Mash1 e bloquear a diferenciação neuronal ( Fig. 1A ). Em um ambiente de redução, o complexo HES1-SIRT1 não é observado. Em vez disso, HES1 ativadores de transcrição recrutas, como a ligação às proteínas CREB (CBP) para o promotor Mash1, e isso NPCs unidades direção a um destino neuronal ( Fig. 1b ). A influência do estado redox sobre as decisões NPC destino celular foi eliminado pela remoção de SIRT1 actividade, quer por RNAi ou através do uso de inibidores de SIRT1. Assim, através da sua acção no promotor Mash1, SIRT1 parece agir como uma decisão de mudar o destino de células em NPCs in vitro, com o aumento da atividade SIRT1 causando aumento da diferenciação dos NPCs em astrócitos, em detrimento dos neurônios.
Em seguida, os autores estenderam suas conclusões ao estudar esse mecanismo in vivo, utilizando camundongos saudáveis e um modelo do rato da esclerose múltipla. Primeiro, eles descobriram que ao injetar camundongos jovens com um agente oxidante aumentado o número de astrócitos recentemente diferenciadas no cérebro. Immunostaining do sistema pós-natal precoce nervoso dos animais não tratados revelaram que, embora as células Mash1-positivos e SIRT1-positivos eram abundantes em regiões do cérebro com a neurogênese ativa, relativamente poucas células foram positivas para ambas as proteínas, coerente com a proposta de repressão por Mash1 SIRT1. Em contraste, as células co-corado para SIRT1 eo marcador de astrócitos GFAP (proteína glial fibrilar ácida) poderiam ser facilmente observadas. Para estabelecer uma relação causal para SIRT1 em alterações na célula destino decisões-NPC, os autores realizaram no útero da eletroporação marcado RNAi GFP constrói contra SIRT1 esgotar SIRT1 em uma pequena porcentagem de NPCs em animais de tipo selvagem em contrário. Células em que SIRT1 tinha sido derrubado deu origem a um aumento da proporção de células Mash1-positivos em animais pós-parto tratadas com um agente oxidante. Da mesma forma, em camundongos jovens tratados com um inibidor da enzima SIRT1, transcrição Mash1 foi aumentado na zona sub-ventricular (SVZ), uma região do cérebro ricas em NPCs. Os autores investigaram também SIRT1 expressão na encefalomielite autoimune experimental (EAE), um modelo da esclerose múltipla de doença auto-imune desmielinização. EAE induz um ambiente oxidante e astroglyosis reativa. Os autores observaram que, enquanto a expressão de SIRT1 era baixa em regiões do cérebro afetada, áreas inflamadas, com uma abundância de invadir leucócitos continha também um aumento do número de células positivas para ambos os GFAP e SIRT1. Tratamento dos animais com EAE o resveratrol ativador SIRT1 resultou em um aumento modesto no número de astrócitos nas áreas de inflamação. No entanto, como as células-SIRT1 positivo consistiu em uma fração relativamente pequena do total astrócitos GFAP-positivos para as lesões localizadas EAE, e porque os efeitos do tratamento com resveratrol foram modestos, a importância de SIRT1 expressão na EAE permanece obscuro.
Este estudo fornece uma base importante para o papel de SIRT1 na diferenciação de células-tronco neuronais e muitas questões importantes foram levantadas.
Por exemplo, com a exceção dos experimentos EAE, todos os in vitro e in vivo contou com células de uma ou pós-natal precoce animais embrionárias. Assim, o papel de SIRT1 nos NPCs de camundongos adultos ou idosos ainda é desconhecida. Além disso, a SIRT1 pode ter efeitos distintos sobre a diferenciação dos NPCs que residem em regiões diferentes do cérebro.
Por exemplo, fornece o SVZ neurônios quase que exclusivamente para o bulbo olfativo, região do cérebro que é capaz de reparar quase qualquer tipo de dano neuronal.
Astrogliosis nunca é observada nessa região do cérebro e, portanto, a capacidade de SIRT1 para dirigir a diferenciação dos astrócitos nas células resultantes da SVZ podem ser bastante diferentes dos seus efeitos em outras regiões do cérebro como o córtex, onde se astrogliosis ocorrem.
Outras áreas incluem a pena investigar:
1) a influência de SIRT1 na diferenciação de células-tronco no hipocampo, onde a neurogênese pode ter implicações importantes para a aprendizagem e memória;
2) os efeitos da restrição calórica sobre a diferenciação de células-tronco em diferentes regiões do cérebro, e se os efeitos observados são mediados pela SIRT1,
3) se o aumento ou diminuição da função SIRT1 afeta o resultado da doença e modelos de lesão, tais como modelos experimentais de doença vascular cerebral ou neurodegenerativas.
Como longevidade determinar caminhos afetar a função cerebral (tanto cognitivos e metabólicos) 8 , 9 é uma nova área de pesquisa e foi bastante reforçada por este estudo. SIRT1 parece regular inúmeras estratégias de sobrevivência dos tecidos metabólicos em resposta a ambientes estressantes.
A regulação da diferenciação de células-tronco neurais no cérebro pode ser uma tal adaptação, e poderia oferecer novas abordagens para o tratamento do declínio da função cerebral que acompanha o envelhecimento e doenças.
Referências
1. Prozorovski, et al 2008 Nature Cell.; Biol. :385-394. 10 [ PubMed ]
3. Li X, et al. Mol. Celular;. 2007 :91-106. 28 [ PubMed ]
4. Luo J, et al 2001.; Cell. :137-148. 107 [ PubMed ]
5 2007. Kim D, et, al. EMBO J. :3169-3179 26. [ PMC livre do artigo ] [ PubMed ]
7 2004 Araki. T, Sasaki, Y Milbrandt J.; Ciência. :1010-1013. 305 [ PubMed ]
8 2007 Bishop. NA, L. Guarente; Natureza. :545-549. 447 [ PubMed ]
9. Libert. S, et al 2007;. Ciência :1133-1137. 315 [ PubMed ]
postado por Blog do Paim @ 08:35
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